Досвід використання енісаміуму йодиду в клініці

Досвід використання енісаміуму йодиду в клініці

Огляд

Ю.В.Марушко, Т.В.Гищак

Вступ.

Гострі респіраторні захворювання (ГРЗ) за даними ВООЗ знаходяться на першому місці у структурі захворюваності населення. Серед усіх ГРЗ левову частку посідають вірусні інфекції, що часто характеризуються тяжким перебігом і приєднанням ускладнень. Зокрема, за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я відомо, що під час епідемії грипу тяжкий перебіг захворювання зустрічається у 3-5 мільйонів випадків [29], що спричиняє приблизно 1 мільйон смертей на рік [28]. А остання пандемія вірусу грипу H1N1 в 2009 році, що охопила 74 країни, за 2 місяці забрала біля 20 000 людських життів [25]. Загалом на грип в загальній популяції кожного року страждають біля 20-30% дітей і 5-10% дорослих [28].

Багаторазові атаки вірусів і бактерій при респіраторних інфекціях призводять до порушень компенсаторно-адаптаційних механізмів і зниження іммунорезистентності, що може сприяти виникненню ускладнень як місцевих (отити, синусити, бронхіти, пневмонії тощо), так і загальних (формування імунокомплексної патології), а також хронізації процесу.

Дослідженнями останніх років підтверджено, що занадто велике або неконтрольоване вивільнення прозапальних цитокінів, що відбувається під час тяжких вірусних інфекцій, може призвести до “цитокінової бурі” - поліорганного ураження і навіть летальних наслідків [22]. Наприклад, дослідження про зв'язок між вірусним навантаженням та цитокінами пацієнтів з H7N9 у провінції Гуандун, Китай, протягом 2013-2014 рр., показало, що існує позитивна кореляція між вірусними титрами в різних клінічних пробах та рівнями цитокінів у плазмі та бронхоальвеолярній рідині. Зокрема, у плазмі та бронхоальвеолярній рідині виявлено підвищення регуляції прозапальних цитокінів ІP-10, MCP -1, МІG, МІP-1α / β, IL-1β та IL-8 [30]. Підвищені рівні ІP-10, MIG, MIP-1β, MCP-1, IL-6, IL-8 та IFN-α були виявлені у сироватці у гострих пацієнтів з інфекцією H7N9, які були значно вищими, ніж у здорових учасників дослідження. Деякі низькопатогенні віруси пташиного грипу, такі як вірус пташиного грипу А (H9N2), також можуть сприяти вираженню прозапальних цитокінів та хемокінів у епітеліальних клітинах дихальних шляхів людини [19]. Подібні висновки спостерігалися у пацієнтів з важким грипом A (H1N1) та сезонним грипом [23]. Є дані, що дисрегуляція цитокінів сприяє патогенезу вірусів H5N1 та H7N9, які викликають тяжке захворювання органів дихання [32]. Крім того, рівні цитокінів позитивно корелюють із тривалою госпіталізацією та рівнями С-реактивного білка та негативно співвідносяться з індексом оксигенації [20]. Інше дослідження показало рівень ІР-10 та ІL-6 як біомаркерів для важких випадків захворювання H7N9 [17].

Ці дані дещо змінюють погляд клініцистів на використання препаратів із протизапальною дією при вірусних інфекціях [26]. Все більше затверджується думка про те, що лікування вірусних інфекцій повинно підтримувати баланс між противірусним і протизапальним ефектом [24, 31].

Таким чином, терапія ГРЗ повинна бути комплексною та включати в себе ефективну боротьбу з вірусами, підвищення імунітету, полегшення перебігу захворювання та пониження ризику ускладнень.

У чинних нормативних документах МОЗ України, які регламентують ведення дорослих та дітей з грипом та ГРЗ [9],  особливо наголошується на необхідності уникати поліпрагмазії при терапії неускладнених гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ), диференційовано підходити до призначення антибіотиків, раціонально організовувати симптоматичну терапію. Вирішенню цих питань допомагає призначення лікарських засобів, що здатні комплексно впливати як на етіологічні фактори ГРЗ, так і на патогенетичні механізми розвитку захворювання. До таких лікарських засобів з повною впевненістю можна віднести енісаміум йодид.

Мета роботи – узагальнити дані літератури та власний досвід щодо застосування енісаміум йодіду у клінічній практиці.

За своєю хімічною структурою енісаміум йодид являє собою похідне ізонікотинової кислоти. Пряма противірусна активність енісаміуму йодиду поєднується з виразним імунокоригуючим і протизапальним ефектом, що вдало відрізняє препарати на його основі від інших подібних засобів.

При грипі противірусна дія енісаміум йодиду пов’язана з впливом на гемаглютиніни вірусу, внаслідок чого віріон втрачає здатність приєднуватися до клітин-мішеней для подальшої реплікації [15, 16, 18].

В експериментальних дослідженнях виявлено, що енісаміум йодид помітно пригнічує реплікацію вірусу грипу і знижує експресію вірусного М-гену в клітинах в бронхіальних епітеліальних клітинах людини [18, 21]. А клінічними дослідженнями було переконливо доведено, що енісаміум не тільки дозозалежно знижує реплікацію вірусів грипу (в тому числі H1N1), але й виявляє ефективність проти штамів вірусу, резистентних до озельтамівіру. При низьких дозах інфікування ефект препарату більш помітний, і максимальна ефективність відмічається при застосуванні протягом перших 8 годин з моменту зараження [1].

Доведено противірусну ефективність енісаніуму відносно респіраторно-синтиціального, адено- і коронавірусів, особливо в перші чотири години після інфікування [14].

Протизапальна дія енісаміуму є результатом стабілізації клітинних і лізосомальних мембран, уповільнення дегрануляції базофілів, антиоксидантної дії, нормалізації рівня простагландинів, циклічних нуклеотидів та енергетичного обміну у вогнищі запалення. Крім того, енісаміум йодид впливає на терморегулюючі центри мозку й ретикулярну формацію, завдяки чому проявляється його анальгезуючий і жарознижуючий ефект.

Клінічні спостереження показали, що за жарознижувальною і протизапальною дією енісаміум має суттєві переваги над саліцилатами і ібупрофеном, а його аналгезуюча активність відповідає активності метамізону [12].

Особливої уваги заслуговує вплив енісаміуму на імунну систему, що робить його застосування особливо цінним для профілактики тяжких ускладнень і хронізації запальних респіраторних захворювань.

Енісаніум здатний моделювати продукцію цитокінів та інтерфероногенез, збільшувати рівень лізоциму і титрів антитіл до збудників респіраторних інфекцій, стимулювати функціональну активність Т-лімфоцитів і макрофагів [7, 12].

На фармацевтичному ринку України енісаміум йодид представлений у вигляді сиропу Амізончик та таблеток Амізон, які призначають дітям віком від 3-6 років та дітям від 6 років і дорослим відповідно.

Клінічна ефективність препаратів на основі енісаміуму йодиду підтверджується багатьма клінічними дослідженнями, у тому числі міжнародними.

В проспективне просте сліпе порівняльне клінічне дослідження щодо вивчення ефективності і безпеки препарату Амізон [11] було включено пацієнтів 18-60 років переважно з грипом (А і В) і аденовірусною інфекцією, яких було розділено на 2 групи. В основну групу ввійшли пацієнти, що отримували Амізон, в групу порівняння — ті, що отримували плацебо. Курс лікування склав 7 днів. У результаті дослідження було виявлено, що застосування препарату Амізон на ранніх строках ГРЗ (в тому числі грипу) сприяло більш швидкій ліквідації основних симптомів захворювання і зниження ступеню їх виразності, скороченню тривалості виділення вірусних антигенів із носових змивів. Так, на 30-й день від початку терапії вірусні антигени визначалися тільки у 28,3% випадків у групі пацієнтів, що приймали Амізон, і в 72,5% випадків в групі пацієнтів, що отримували плацебо. На 7-й день терапії вірусні антигени продовжували ідентифікуватися у 1,7% випадків пацієнтів, що лікувалися Амізоном, і у 15% випадків пацієнтів, що отримували плацебо [11].

У Санкт-Петербурзі співробітниками НДІ грипу РАМН проведено проспективне просте сліпе порівняльне клінічне вивчення ефективності й безпеки препарату Амізон на 100 хворих на ГРВІ та грип [7]. Цікавим видається той факт, що в дослідження були включені пацієнти, які захворіли не більше, ніж за добу до дослідження. Це має сенс з точки зору передбачуваного механізму дії Амізону, оскільки протиінфекційні властивості препаратів інтерферону та їх індукторів найефективніше проявляються на ранніх стадіях хвороби. Дослідження проводилося з дотриманням усіх норм належної клінічної практики. У процесі лікування дослідники оцінили клінічну динаміку захворювання в репрезентативних групах пацієнтів, які хворіють на грип А, В, аденовірусну інфекцію і їх поєднані форми, за спеціальною 4-бальною шкалою. Дослідження показали статистично значиму позитивну динаміку температурної реакції до 3-го дня з початку лікування Амізоном у 73,3 % пацієнтів і тільки в 57,7 % у контрольній групі. Крім того, тривалість гарячкового періоду у хворих, які приймали Амізон, скорочувалася на 1,1 дня. Аналогічна картина спостерігалася щодо змін загального самопочуття пацієнтів. Так, у групі, що була пролікована Амізоном, покращення самопочуття відмічали 43,3 % хворих, а в контрольній — тільки 15 % хворих. На 7-й день захворювання 59 із 60 пацієнтів основної групи повернулися до звичайного розпорядку життя, тоді як 37,5 % хворих контрольної групи все ще відчували погіршення самопочуття і не могли повернутися до звичайного розкладу дня. Скарги на слабкість до 3-го дня з початку лікування зберігалися у 70 % пацієнтів основної групи й у 97,5 % хворих у групі плацебо. До 7-го дня від початку лікування серед пацієнтів, які приймали Амізон, тих, хто відчував головний біль, було в 3 рази менше, ніж у контрольній групі. В основній групі хворих динаміка зникнення катаральних симптомів мала більш виражений характер, ніж у контрольній групі. Так, кашель зберігався у хворих контрольної групи до 14-го дня захворювання в 10 разів частіше, ніж в основній. Аналогічна картина мала місце для таких симптомів, як риніт і гіперемія зіва [7].

Застосування Амізону сприяє скороченню періоду лихоманки, швидкому зменшенню інтоксикаційного та катарального синдромів, скороченню кількості вірусів у змивах з носа: на 2-му візиті кількість вірусів у назальному секреті зменшилась більше ніж удвічі, а на 4-му їх вже майже не виявляли [3].

За даними Ольховської та співавторів [10], що проводили вивчення ефективності застосування препарату Амізончик у дітей 3-12 років із середньотяжкими ГРВІ, комплексна терапія із застосуванням Амізончику сприяла швидкій нормалізації температури тіла, відмові від необхідності застосування таких жарознижувальних препаратів, як ібупрофен і/або парацетамол, скороченню періоду лихоманки порівняно із дітьми, що отримували симптоматичну терапію. При цьому достовірно швидше порівняно із дітьми, що отримували інші противірусні препарати і симптоматичну терапію, зникали сухий кашель, виділення з носа, нормалізувалася фізікальна картина в легенях. Комплексна терапія із застосуванням препарату Амізончик призводила до швидкого відновлення показників периферичної крові порівняно з дітьми, що отримували тільки симптоматичну терапію. Крім клінічної ефективності, авторами було доведено позитивний вплив енісаміуму на динаміку рівнів цитокінів — в період реконвалесценції показники ІL1-β и ФНПα достовірно не відрізнялися від фізіологічної норми, у той час як у дітей, що отримували тільки симптоматичну терапію, ці показники залишалися достовірно високими. У період реконвалесценції у дітей, що отримували Амізончик порівняно з дітьми, що отримували інші противірусні препарати, відбувалися більш значимі зміни з боку імунної системи: підвищення CD4+ і CD16+- клітин, концентрації sIgA і лізоциму.

Проведені нами дослідження [4-6] показали клінічну ефективність застосування препарату Амізончик у дітей, а також позитивний вплив комплексної терапії та використання Амізончику на стан місцевого імунітету верхніх дихальних шляхів. Так, імунологічні дослідження ротоглоткового секрету (РС) проводили у відповідності з методичними рекомендаціями Інституту отоларингології (Д.І. Заболотний та співав.,2008). Досліджували рівень цитокінів – α-інтерферону та інтерлейкіну-1β (Цитокін, РФ) та макрофагального запального протеїна – MIP-1α (реактиви фірми eBioscience, Австрія), імуноферментний аналізатор (Stat Fax 2100 США).

В ході проведеного нами дослідження препарат Амізончик в комплексній терапії було застосовано у 36 дітей віком 3-6 років із повторними епізодами ГРЗ  (переважно гострими бронхітами легкого або середнього ступеня тяжкості). Діти контрольної групи отримували комплексну терапію без застосування Амізончику.

Для оцінки динаміки суб'єктивних та об'єктивних даних ми використовували візуально-аналогову 4-х бальну шкалу. За 0 балів приймали відсутність даного симптому, за 3 бали — максимальний його прояв. Так при оцінці загального стану за 3 бали приймали стан середньої важкості, за 2 бали — легкий, за 1 бал — задовільний загальний стан. При проведенні орофарингоскопії 3 балам відповідала розлита, яскрава гіперемія слизової оболонки ротоглотки, 2 балам — окреслена, неяскрава, 1 балу — помірна гіперемія, 0 балів — відсутність гіперемії слизової ротоглотки. Щодо оцінки за бальною системою нежитю, за 0 балів приймали відсутність катаральних проявів, за 1 бал — утруднення носового дихання чи незначні виділення з носа, за 2 бали — помірні виділення, за 3 бали — постійні значні виділення з носа.

Аналіз отриманих результатів засвідчив, що на тлі терапії препаратом Амізончик спостерігалася стрімка позитивна динаміка загального стану хворих дітей (поліпшення самопочуття та зменшення інтоксикації вже на 2-й день лікування, покращення апетиту – на 3-й день), а також окремих клінічних симптомів захворювання, зокрема кашлю та хрипів в легенях.

Аналіз даних назоорофарингоскопії виявив, що гіперемія зіву у обстежуваних дітей в основній групі на початок лікування становила 1,75±0,17 балів (2,29±0,18 балів в контрольній відповідно), а бальна оцінка проявів риніту в основній групі - 1,68±0,18 балів (2,57±0,297 балів в групі контролю). В динаміці лікування гіперемія зіву та нежить достовірно зменшувались на третій день на фоні застосуванні препарату Амізончик (1,04±0,13 та 1,07±0,13 балів відповідно), та лише на четвертий день в групі контролю (1,14±0,26 балів та 1,71±0,18 балів відповідно).

Щодо змін таких показників клінічної картини, як кашель та хрипи, була виявлена їх достовірна позитивна динаміка на 4-й день лікування в основній групі, в той час як в контрольній групі кашель зменшувався на 5-й день, а хрипи - на 6-й день терапії.

Дослідження ротоглоткового секрету показало позитивні зміни кожного досліджуваного показника: зниження підвищених на початку рівнів інтерферону альфа, прозапального цитокіну – інтерлейкіну-1β та макрофагального загального протеїну (МІР1). Таким чином, застосування сиропу Амізончик у дітей віком 3-6 років сприяло більш швидкому полегшенню та зникненню симптомів ГРЗ, а його клінічну ефективність підтверджувала позитивна динаміка вказаних імунологічних показників у ротоглотковому секреті.

Ефективним є також застосування енісаміум йодиду для профілактики ГРВІ та грипу. Так, було встановлено, що проведення курсів профілактики Амізоном два рази на рік, починаючи за тиждень до сезонного підйому рівня ГРЗ суттєвим чином (у 3,5-6 разів) знижує частоту повторних ГРВІ у місяці сезонного підйому захворюваності [13].

При розвитку ГРВІ на тлі профілактичного прийому Амізону у дітей 5-12 років (0,125 г через день протягом 2-3 тижнів або кожен день 5-7 днів поспіль за 7-10 днів до початку сезону підвищеної захворюваності на ГРЗ з повтором курсу через 2 тижні), перебіг захворювання полегшувався, не спостерігалося ускладнень (отити, пневмонії, синусити) [13]. Ті ж автори рекомендують застосовувати Амізон з профілактичною метою дітям 6-12 років всередину по 0,125 через день протягом 3-4 тижнів, надалі у тій же дозі 2 рази на тиждень протягом всього періоду підвищеної загрози захворювання (2-3 місяці). Підліткам у віці 13-16 років Амізон по 0,25 г через день протягом 2-3 тижнів, надалі по 0,25 г два рази на тиждень протягом 1-2 місяців. Автори стверджують, що такий режим прийому препарату сприяє підвищенню рівня α-ІФН у сироватці крові в 3-4 рази, особливо при його вихідному зниженому рівні і в подальшому забезпечує підтримання достатньо високої концентрації сироваткового інтерферону протягом 2-2,5 місяців [13].

Як показали результати експериментальних досліджень, а також наступні клінічні спостереження, Амізон малотоксичний, не має канцерогенного, тератогенного, мутагенного ефектів. При прийомі в терапевтичних дозах не спричиняє розвитку будь-яких небажаних побічних ефектів, у тому числі алергічних реакцій [11]. Перспективним є впровадження нових форм випуску препаратів на основі енісаміум йодиду.

Таким чином, енісаміум йодид має високий клінічний ефект при грипі та ГРВІ, що обумовлено його доведеною противірусною, імуномодулюючою і протизапальною дією, і може бути рекомендований для широкого застосування у дорослих і дітей.

Список літератури

1. Амізон проти грипу та ГРВІ: результати міжнародного дослідження // Здоров’я України.- 2014.- №21.- С.24-25.

2. Жулай, Т. С. Дослідження дозозалежності антиексудативної дії нового назального спрею з протизапальними властивостями / Т. С. Жулай, С. К. Шебеко, І. А. Зупанець // Клінічна фармація. – 2017. – Т. 21, № 4. – С. 11-16.

3. Исаков В.А. Эффективность Амизона в терапиии профилактике гриппа и ОРВИ. В.А.Исаков, Е.А. Охапкина, В.Д. Евграфов // "Медицинский форум". - 2015. - №1 (2). - С.3-6

4. Марушко Ю. В. Вивчення противірусних, протизапальних та жарознижувальних властивостей енісаміуму йодиду/Ю.В.Марушко // Здоров’я України Тематичний номер «Педіатрія» №3 (42), вересень 2017 р. - С.51.

5. Марушко Ю. В. Клініко-експеериментальна характеристика амізону й досвід застосування в клінічній практиці /Ю.В.Марушко, Е.Е.Сабадаш // Здоровье ребенка. - 2015. - №6 (67). - С.26-31.

6. Марушко Ю. В. Ефективність застосування препарату «Амізончик» при гострих респіраторних захворюваннях у дітей віком 3–6 років / Ю.В. Марушко, О.Ф. Мельников, М.Г. Грачова, О.С. Мовчан // Современная педиатрия. — 2013. — № 4(52). — С. 62-66.

7. Мельникова Т.И. Клиническая эффективность Амизона в терапии гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций / [Т.И. Мельникова, Э.Г. Деева, И.В. Амосова и др.] // Здоров’я України. — 2013. — С. 40-41.

8. Мельникова Т.И. Клиническaя эффективность препарата на основе изоникотиновой кислоты в терапии гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний / Т.И.Мельникова, Э.Г Деева, Е.А. Охапкина и др. // Инфекционные болезни, 2012. - № 4. - С.70-75.

9. Наказ  МОЗ  від  16.07.2014  № 499  «Про  затвердження  і  впровадження  медико-технологічних  документів  зі  стандартизації  медичної  допомоги  при  грипі  і  гострих  респіраторних  інфекціях»

10. Ольховская О.Н. Эффективность применения препарата Амизончик в комплексной терапии детей, больных острыми респираторными вирусными инфекциями / О.Н. Ольховская, С.В. Кузнецов, Т.С. Жаркова // Педиатрия. Восточная Европа. — 2014. — № 1. — С. 92-99.

11. Проспективное простое слепое сравнительное клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности препарата «Амизон» таблеток 0,25 г, производства компании ОАО «Фармак» у пациентов с ОРВИ, в том числе гриппом, ttp://www.influenza.spb.ru/science_work/clinical_tests/amizon_3_phase. Accessed November 17, 2014.

12. Фролов А.Ф. Эффективность Амизона в лечении и профилактике вирусных инфекций (к 10-летию применения препарата в клинической практике). /А.Ф.Фролов, В.М.Фролов //Український медичний часопис. - 2005. - №5(49). - С.75-80.

13. Фролов А.Ф. Амизон: опыт применения в педиатрической практике / А.Ф.Фролов , В.М.Фролов, И.В.Лоскутова// Український медичний часопис. - 2000. - №2(16). - С.97-100.

14. 3-rd anivirals congress [Електронний ресурс] – Режим доступу до ресурсу: http://www.antivirals.elsevier.com/conference-programme.html.

15. Boltz D. Antiviral effect of a derivative of isonicotinic acid enisamium iodide (FAV00A) against influenza virus / Boltz D, Cocking D, Cinatl J et al. Programme and Abstract Book, 5th ISIRV AVG Conference, Shanghai, China, 2017. - P. 110.

16. Boltz D. Antiviral Activity of Enisamium Against Influenza Viruses in Differentiated Normal Human Bronchial Epithelial Cells / Boltz D., Peng X, Muzzio M. Et al. // (2014) 3rd Antivirals Congress (October 12-14, 2014) Amsterdam, Netherlands.

17. Chi Y. Cytokine and chemokine levels in patients infected with the novel avian influenza A (H7N9) virus in China / Chi Y, Zhu Y, Wen T, et al. // J Infect Dis. - 2013. - №208. - P.1962-1967.

18. Cocking D. Antiviral effect of a derivative of isonicotinic acid enisamium iodide (FAV00A) against influenza virus /Cocking D, Cinatl J, Boltz DA, Peng X, Johnson W, et al. / Acta Virol. - 2018. - № 62(2). - P.191-195.

19. Farzin H. Up-Regulation of Pro-Inflammatory Cytokines and Chemokine Production in Avian Influenza H9N2 Virus-Infected Human Lung Epithelial Cell Line (A549) /Farzin H, Toroghi R, Haghparast A.// Immunol Invest. - 2016. - №45. - P.116-129.

20. Hagau N. Clinical aspects and cytokine response in severe H1N1 influenza A virus infection / Hagau N, Slavcovici A, Gonganau DN, et al.// Crit Care. - 2010. - №14. - P.R203.

21. Haltner-Ukоmadu E. In Vitro Bioavailability Study of an Antiviral Compound Enisamium Iodide / Haltner-Ukоmadu E, Gureyеva S, Burmakа O, et al. // Sci Phаrm. - 2018. - № 11;86(1). - Р. pii: E3.

22. Jingxian Chen R.Z. Clinical Virology /Jingxian Chen RZ, Tao Peng, Dapeng Xiang, Mingli Wang // China Science Publishing & Media Ltd, 2012. - Р.950-983.

23. Lee N. Cytokine response patterns in severe pandemic 2009 H1N1 and seasonal influenza among hospitalized adults /Lee N, Wong CK, Chan PK, et al.// PLoS One. - 2011.- №6. - Р.e26050.

24. Li Z. Re-undеrstаnding anti-influenzа strategy: attаch еqual importance to antiviral аnd anti-inflammatory th erapies/ Li Z, Li L, Zhao S et al.// Thorac Dis. - 2018. - №10 (Suppl 19). - P. S2248-S2259.

25. Michaelis M. An influenza A H1N1 virus revival - pandemic H1N1/09 virus /Michaelis M, Doerr HW, Cinatl J. et al // Infection. - 2009. - №37. - P. 381-389.

26. Peiris J.S. Host response to influenza virus: protection versus immunopathology /Peiris JS, Hui KP, Yen HL.// Curr Opin Immunol. - 2010. - №22. - P. 475-481.

27. Tisoncik J.R. Into the eye of the cytokine storm /Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, et al. //Microbiol Mol Biol Rev. - 2012. - №76. - P. 16-32.

28. Vaccines against influenza WHO position paper - November 2012. Wkly Epidemiol Rec. - 2012. - №87. - P.461-476.

29. World Health Organization. Influenza, режим доступу: http://www.who.int/ru/news-room/detail/14-12-2017-up-to-650-000-people-die-of-respiratory-diseases-linked-to-seasonal-flu-each-year

30. Yang Z.F. Clinical, virological and immunological features from patients infected with re-emergent avian-origin human H7N9 influenza disease of varying severity in Guangdong province / Yang ZF, Mok CK, Liu XQ, et al. // PloS one. - 2015. - №10. - P. e0117846.

31. Yip T.F. Advancements in Host-Based Interventiоns for Influenza Treatment Yip TF, Selim ASM, Lian I, Lee SM. // Front Immunol. - 2018. - № 10 (9). - Р. 1547.

32. Zhou J. Biological features of novel avian influenza A (H7N9) virus /Zhou J, Wang D, Gao R, et al.// Nature. - 2013. - №499. - Р. 500-503.